Talking ScienceΜια νέα υπολογιστική διαδικασία που αναπτύχθηκε από χημικούς στο ETH Zurich καθιστά δυνατή τη δημιουργία ενεργών φαρμακευτικών συστατικών γρήγορα και εύκολα με βάση την τρισδιάστατη επιφάνεια μιας πρωτεΐνης. Η νέα διαδικασία θα μπορούσε να φέρει επανάσταση στην έρευνα για τα φάρμακα.
Εν συντομία
- Ερευνητές στο ETH Zurich δημιούργησαν μια γενετική τεχνητή νοημοσύνη (AI) για την ανάπτυξη μορίων φαρμάκων που βασίζονται στην τρισδιάστατη επιφάνεια των πρωτεϊνών με τις οποίες πρόκειται να αλληλεπιδράσουν τα μόρια.
- Η νέα υπολογιστική διαδικασία διασφαλίζει από την αρχή ότι τα μόρια μπορούν επίσης να συντεθούν χημικά.
- Οι επιστήμονες έχουν κάνει το νέο λογισμικό τους διαθέσιμο σε ερευνητές σε όλο τον κόσμο, οι οποίοι μπορούν πλέον να χρησιμοποιούν τη μέθοδο για τα δικά τους έργα.
«Είναι μια πραγματική ανακάλυψη για την ανακάλυψη φαρμάκων», λέει ο Gisbert Schneider, Καθηγητής στο Τμήμα Χημείας και Εφαρμοσμένων Βιοεπιστημών του ETH Zurich. Μαζί με τον πρώην διδακτορικό του φοιτητή Kenneth Atz, έχει αναπτύξει έναν αλγόριθμο που χρησιμοποιεί τεχνητή νοημοσύνη (AI) για να σχεδιάσει νέα ενεργά φαρμακευτικά συστατικά. Για οποιαδήποτε πρωτεΐνη με γνωστό τρισδιάστατο σχήμα, ο αλγόριθμος δημιουργεί τα προσχέδια για πιθανά μόρια φαρμάκου που αυξάνουν ή αναστέλλουν τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης. Οι χημικοί μπορούν στη συνέχεια να συνθέσουν και να δοκιμάσουν αυτά τα μόρια στο εργαστήριο.
Το μόνο που χρειάζεται ο αλγόριθμος είναι η τρισδιάστατη δομή επιφάνειας μιας πρωτεΐνης. Με βάση αυτό, σχεδιάζει μόρια που συνδέονται ειδικά με την πρωτεΐνη σύμφωνα με την αρχή κλειδώματος και κλειδιού, ώστε να μπορούν να αλληλεπιδράσουν μαζί της.
Εξαίρεση παρενεργειών από την αρχή
Η νέα μέθοδος βασίζεται στις προσπάθειες δεκαετιών των χημικών για να αποσαφηνίσουν την τρισδιάστατη δομή των πρωτεϊνών και να χρησιμοποιήσουν υπολογιστές για την αναζήτηση κατάλληλων πιθανών μορίων φαρμάκου. Μέχρι τώρα, αυτό περιλάμβανε συχνά επίπονη χειρωνακτική εργασία και σε πολλές περιπτώσεις η αναζήτηση απέδωσε μόρια που ήταν πολύ δύσκολο ή αδύνατο να συντεθούν. Εάν οι ερευνητές χρησιμοποίησαν καθόλου την τεχνητή νοημοσύνη σε αυτή τη διαδικασία τα τελευταία χρόνια, ήταν κυρίως για να βελτιώσουν τα υπάρχοντα μόρια.
Τώρα, χωρίς ανθρώπινη παρέμβαση, μια γενετική τεχνητή νοημοσύνη είναι σε θέση να αναπτύξει από την αρχή μόρια φαρμάκων που ταιριάζουν με μια δομή πρωτεΐνης. Αυτή η πρωτοποριακή νέα διαδικασία διασφαλίζει από την αρχή ότι τα μόρια μπορούν να συντεθούν χημικά. Επιπλέον, ο αλγόριθμος προτείνει μόνο μόρια που αλληλεπιδρούν με την καθορισμένη πρωτεΐνη στην επιθυμητή θέση και σχεδόν καθόλου με άλλες πρωτεΐνες. «Αυτό σημαίνει ότι όταν σχεδιάζουμε ένα μόριο φαρμάκου, μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι έχει όσο το δυνατόν λιγότερες παρενέργειες», λέει ο Atz.
Για να δημιουργήσουν τον αλγόριθμο, οι επιστήμονες εκπαίδευσαν ένα μοντέλο AI με πληροφορίες από εκατοντάδες χιλιάδες γνωστές αλληλεπιδράσεις μεταξύ χημικών μορίων και των αντίστοιχων τρισδιάστατων πρωτεϊνικών δομών.
Επιτυχείς δοκιμές με τη βιομηχανία
Μαζί με ερευνητές από τη φαρμακευτική εταιρεία Roche και άλλους συνεργάτες συνεργατών, η ομάδα ETH δοκίμασε τη νέα διαδικασία και έδειξε τι είναι ικανή. Οι επιστήμονες αναζήτησαν μόρια που αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες στην κατηγορία PPAR – πρωτεΐνες που ρυθμίζουν το μεταβολισμό του σακχάρου και των λιπαρών οξέων στο σώμα. Αρκετά φάρμακα για τον διαβήτη που χρησιμοποιούνται σήμερα αυξάνουν τη δραστηριότητα των PPAR, γεγονός που αναγκάζει τα κύτταρα να απορροφούν περισσότερη ζάχαρη από το αίμα και το επίπεδο σακχάρου στο αίμα να πέφτει.
Αμέσως η τεχνητή νοημοσύνη σχεδίασε νέα μόρια που αυξάνουν επίσης τη δραστηριότητα των PPARs, όπως τα φάρμακα που είναι διαθέσιμα αυτήν τη στιγμή, αλλά χωρίς μακρά διαδικασία ανακάλυψης. Αφού οι ερευνητές του ETH παρήγαγαν αυτά τα μόρια στο εργαστήριο, συνάδελφοι στη Roche τα υπέβαλαν σε μια ποικιλία δοκιμών. Αυτά έδειξαν ότι οι νέες ουσίες είναι πράγματι σταθερές και μη τοξικές από την αρχή.
“Η δουλειά μας έχει κάνει τον κόσμο των πρωτεϊνών προσβάσιμο για γενετική τεχνητή νοημοσύνη στην έρευνα φαρμάκων.”
Gisbert Schneider
Οι ερευνητές δεν επιδιώκουν πλέον αυτά τα μόρια με σκοπό να φέρουν στην αγορά φάρμακα που βασίζονται σε αυτά. Αντίθετα, ο σκοπός των μορίων ήταν να υποβάλουν τη νέα διαδικασία AI σε μια αρχική αυστηρή δοκιμή. Ο Schneider λέει, ωστόσο, ότι ο αλγόριθμος χρησιμοποιείται ήδη για παρόμοιες μελέτες στο ETH Zurich και στη βιομηχανία. Ένα από αυτά είναι ένα έργο με το Νοσοκομείο Παίδων της Ζυρίχης για τη θεραπεία των μυελοβλαστωμάτων, των πιο κοινών κακοήθων όγκων του εγκεφάλου στα παιδιά. Επιπλέον, οι ερευνητές δημοσίευσαν τον αλγόριθμο και το λογισμικό του, ώστε οι ερευνητές σε όλο τον κόσμο να μπορούν πλέον να τα χρησιμοποιούν για τα δικά τους έργα.
«Η δουλειά μας έχει κάνει τον κόσμο των πρωτεϊνών προσβάσιμο για γενετική τεχνητή νοημοσύνη στην έρευνα φαρμάκων», λέει ο Schneider. “Ο νέος αλγόριθμος έχει τεράστιες δυνατότητες.” Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για όλες τις ιατρικά σχετικές πρωτεΐνες στο ανθρώπινο σώμα που δεν αλληλεπιδρούν με καμία γνωστή χημική ένωση.
Aναδημοσίευση άρθρου του Fabio Bergamin 24.04.2024 στο ETH Zurich News. Link to original article >
Πηγή: Atz K, Cotos L, Isert C, Håkansson M, Focht D, Hilleke M, Nippa DF, Iff M, Ledergerber J, Schiebroek CCG, Romeo V, Hiss JA, Merk D, Schneider P, Kuhn B, Grether U, Schneider G: Prospective de novo drug design with deep interactome learning. Nature Communications, 22 April 2024, doi: external page10.1038/s41467-024-47613-w
